چکیده

اسکارهای پاتولوژیک-دربرگیرندهاسکار هایپرتروفیک (HS)وکلوئیدها-نشان دهنده پاسخ های غیرعادی ترمیم زخم است که با تکثیر بیش از حد فیبروبلاست و رسوب کلاژن مشخص می شود. درمان های مرسوم (فیزیکی، دارویی، جراحی) هر کدام دارای محدودیت های قابل توجهی هستند. تزریق داخل ضایعه از طریق سوزن های زیرپوستی، در حالی که شایع است، از آن رنج می برددرد، انطباق ضعیف بیمار، توزیع نابرابر دارو، و ترومای بافتی. میکروسوزن ها (MNs) به عنوان یک دگرگون کننده ظاهر شده اندسیستم دارورسانی از طریق پوست (TDDS)که بر سد لایه شاخی غلبه کرده و قادر می سازدبدون درد، یکنواخت،- فراهمی زیستی بالارسوب دارو با حداقل تهاجم این مقاله مروری جامع بر طبقه‌بندی MN، نقش رو به گسترش آن در مدیریت اسکار پاتولوژیک-تحویل دارو، ژن درمانی، فتودینامیک تراپی (PDT) و استراتژی‌های ترکیبی{2}}و پتانسیل در حال ظهور آنها درپیشگیری اولیه از اسکار.

1. مقدمه: چالش اسکار پاتولوژیک

اسکارهای پاتولوژیک زمانی ایجاد می شوند که آبشار بهبود زخم به سمت فیبروز بیش از حد منحرف شود. در حالی که جای زخم متوسط ​​یک پاسخ ترمیمی طبیعی است، سیگنال دهی ناهنجار آن را به شرایطی HS یا کلوئیدی تبدیل می کند{1}} که باعث می شوداختلال عملکردی، تغییر شکل، درد و خارش. روش‌های درمانی کنونی شامل فیزیوتراپی، دارودرمانی، بیولوژیک و جراحی است، اما هر کدام به دلیل سقف اثربخشی یا اثرات نامطلوب محدود می‌شوند.

دارو درمانی برای آن مورد علاقه استهزینه-اثربخشی و راحتیبا این حال لایه شاخی غیر قابل نفوذ به شدت فراهمی زیستی داروی موضعی را محدود می کند. تزریق داخل ضایعه این مانع را دور می زند اما معرفی می کندفوبیای سوزن، درد تزریق، انتشار متغیر دارو و آسیب بافتی. MN ها تمام این کاستی ها را برطرف می کنند: آنها میکروکانال های یکنواختی را ایجاد می کنندحداقل درگیری گیرنده درد، مدیریت{0}خود را فعال کنید و به دست آوریداستفاده برتر از داروبدون اولین-متابولیسم یا تخریب دستگاه گوارش.

2. طبقه بندی میکرونیدل ها

بر اساس مکانیسم های انتقال دارو، MN ها به پنج نوع عمده طبقه بندی می شوند:

3. میکرونیدل در اسکار پاتولوژیکدرمان

3.1 دارو-درمان MN رایگان (مکانیکی).

قابل توجه است که MN ها می توانند اعمال کننداثرات درمانی بدون بار-صرفاً از طریق مدولاسیون مکانیکی کنترل شده بافت پوست.

یئو و همکاران​ یک آرایه MN جامد بدون دارو- ساخته شده ازپلیمر کریستال مایع (LCP). تست شده بر روی مدل HS گوش خرگوش، به آن دست یافت83.3% از ضخیم شدن پوست جلوگیری می کند.

تان و همکاران​ در یک کارآزمایی کنترل شده نشان داد که استفاده مداوم از MNهای جامد رایگان-به طور قابل توجهیکاهش حجم کلوئیدو تسکین یافته استدرد و خارش.

ژانگ و همکارانمهندسی شده aفیبروئین ابریشم جامد MNو مکانیسم اساسی را شناسایی کرد: کاهش ژن حساس به مکانیکیANKRD1که نشان دهنده کاهش انقباض فیبروبلاست و تنش مکانیکی است. MN بیشتر سرکوب کردمحور سیگنالینگ integrin{0}}FAK، کاهش دهندهTGF- 1، -SMA، کلاژن I و فیبرونکتین-به بهبودهای قابل اندازه گیری در رنگ، ضخامت و سختی اسکار منجر می شود.

مطالعه تطبیقی ​​در سراسر7 مواد(PMMA، PU، PC، PLGA، و غیره) در گوش خرگوش نشان داد که تمام گروه های MN به طور قابل توجهی ضخامت اسکار را کاهش دادند. PMMA MNs رسوب کلاژن، -SMA، Ki-67، و TGF- 1 mRNA را مهار کرد. PU کلاژن، -SMA و Ki-67 را سرکوب کرد. کلاژن هدفمند کامپیوتر، Ki-67 و TGF- 1؛ PLGA باعث کاهش کلاژن، -SMA و TGF{10}}می‌شود که این را نشان می‌دهدانتخاب مواد به طور مستقیم اثر ضد فیبروتیک را تنظیم می کند.

3.2 MN-دارو درمانی کمکی

کورتیکواستروئیدها

تریامسینولون استونید (TAC)-DMN های بارگذاری شده به طور موثری حجم اسکار را کاهش دادند و TGF- 1 و کلاژن I را کاهش دادند.

دکر و همکاران5 بیمار سوختگی را با استفاده از HS درمان کردبتامتازون- DMN های بارگیری شده است; همه کاهش قابل توجهی را نشان دادندPOSAS (مقیاس ارزیابی اسکار بیمار و مشاهده‌گر)بادرد گزارش شده صفر.

چن و همکارانتحویل داده شدترکیب بتامتازون​ از طریق هیدروژل MNs در مدل خرگوش، دستیابی به کاهش حجم اسکار، سرکوب کلاژن I/III و TGF- 1، زیست سازگاری عالی، و رهاسازی کنترل شده.

ترکیب: کورتیکواستروئیدها + وراپامیل

ژانگ و همکاران​ هم-بارگیری شدTAC + وراپامیل(یک مسدود کننده کانال کلسیم که التهاب و سنتز کلاژن را مهار می کند) به DMNs. این ترکیب در کاهش ضخامت اسکار و بیان TGF- 1 بهتر از هر دارو به تنهایی عمل کرد.

کورتیکواستروئیدها + سم بوتولینوم A + HA

یک مطالعه بالینی نشان داد که پس از{0}}تزریق استروئید داخل ضایعه، MN-واسطه تحویلBoNT{0}A + اسید هیالورونیک​ اثرات ضد فیبروتیک هم افزایی را ارائه کرد و در عین حال واکنش‌های نامطلوب ناشی از استروئید را کاهش داد و عود کلوئید را کاهش داد.

5-فلوئورواوراسیل (5-FU)

پارک و همکارانبرای ارائه از CMN استفاده کرد5-نانوذرات بارگذاری شده با FU​ به کلوئیدها-که خود تجویزی بدون درد-و مهار مؤثر فیبروبلاست‌های کلوئید را نشان می‌دهد.

A ROS/MMP-MN پاسخگوآزادسازی پایدار 5-FU، سرکوب تکثیر فیبروبلاست، کاهش رسوب کلاژن، وریزمحیط اسکار پاتولوژیک را بازسازی کردبا حذف ROS و تخلیه MMP.

یانگ و همکارانطراحی شده aدولایه MNباانتشار دو فازی: انتشار سریع TAC (فاز 1) + انتشار پایدار 5-FU (فاز 2). این سیستم دارویی دوگانه، هم افزایی را به حداکثر رساند و به طور قابل توجهی فعالیت فیبروبلاست، رسوب کلاژن، حجم اسکار، TGF- 1 و کلاژن I را کاهش داد.

بلئومایسین

زی و همکاران​ DMN های بارگیری شده با بلئومایسین- که باعث القای آپوپتوز فیبروبلاست و سرکوب TGF شد- 1. بازیابی سد پوستی در داخل ایجاد شد3 ساعت، حداقل تهاجم را تأیید می کند.

ترانیلاست

چین و همکارانبارگذاری شده استtranilast​ (یک ضد حساسیت با مهار ضد فیبروتیک TGF- 1) به MNs برای HS گوش خرگوش. نتایج: کاهش حجم اسکار و کاهش TGF- 1، کلاژن I و -SMA-غلبه بر حلالیت ضعیف و سمیت خوراکی ترانیلاست.

لوزارتان

هوانگ و همکارانکپسوله شدهلوزارتان​ (مصرف خوراکی محدود شده با خطر افت فشار خون) در DMN ها، دستیابی به مهار موثر تکثیر/ مهاجرت فیبروبلاست و کاهش TGF- 1، IL-6 و کلاژن I در مدل های خرگوش.

طب سنتی چینی (TCM)

شیکونین-DMNs (Ning et al.): سرکوب زنده ماندن فیبروبلاست HS و بیان پروتئین مربوط به اسکار-.

پروتوکاتچوالدئید-DMNs (Hao et al.): آپوپتوز فیبروبلاست را القا کردند، کلاژن را کاهش دادند و رگزایی را مهار کردند.

اسید گالیک + کوئرستینDMNs دو فازی (چن و همکاران): انتشار زودهنگام GA باعث تاخیر در تکثیر. ROS حذف شده توسط QU در اواخر انتشار. آنها با هم ژن‌های مربوط به اسکار{2}}را کاهش دادند و تشکیل کلوئید را مهار کردند.

3.3 MN-ژن درمانی با واسطه

ژن درمانی بیان نابجای ژن را تصحیح می کند، اما موانع تحویل همچنان پابرجاست. MN ها یک مجرای ترانس درمال ایده آل را فراهم می کنند.

منگ و همکارانبارگذاری شده استmiRNA{0}}اگزوزوم های عامل دار اصلاح شدهبه DMN ها این سیستم ضخامت HS را کاهش داد، توزیع فیبروبلاست و هم ترازی کلاژن را بهبود بخشید و کاهش دادTGF- 2، -SMA، و p-Smad2/3.

وانگ و همکارانتعبیه شده استTGF{0}} RⅠ siRNAدر داخلنانوذرات افزایش تبدیل (UCNPs)داخل MN ها با تحریک مادون قرمز نزدیک، siRNA در درم آزاد شد و mRNA هدف را خاموش کرد و از تکثیر فیبروبلاست و تولید بیش از حد کلاژن جلوگیری کرد.

3.4 MN-درمان فتودینامیک کمکی (PDT)

اثربخشی PDT با نفوذ ضعیف حساس کننده به نور محدود شده استاتوفاژی محافظ.

هوانگ و همکارانترکیبی الفهیالورونیداز-MN بارگیری شده است(افزایش نفوذ 5-ALA) با aمتفورمین-MN بارگیری شده است(بازدارنده اتوفاژی). سینرژی سمیت سلولی PDT را تقویت کرد، حجم اسکار را کاهش داد و کلاژن I و TGF را کاهش داد- 1.

چن و همکارانمحصور شده aحساس کننده نور فوتوکاتالیستی + کلروکین​ (مهار کننده اتوفاژی) در-MNهای با قدرت بالا. تحویل مستقیم بافتی عمیق، تولید ROS و اثرات ضد فیبروتیک را افزایش داد که در مدل‌های HS خرگوش تأیید شده است.

3.5 MN همراه با سایر روش ها

فروپتوز{0}القای MN(ژائو و همکاران): نانو خوشه‌های نقره و تریگونلین محصور شده در ZIF-8 MN فعال شدند.فروپتوز-درمان HS هم افزایی با واسطه در مدل‌های خرگوش.

MN + Sonophoresis​ (یانگ و همکاران): سونوگرافی-تقویت MN را به طور قابل توجهی عمق نفوذ دارو در بافت کلوئید را بهبود بخشید.

MN + Electroporation​ (کرینا و همکاران): یک بیمار کلوئیدی را با موفقیت درمان کرد-به طور چشمگیری نفوذ TAC را افزایش داد و در عین حال درد را به حداقل رساند.

4. میکرونیدل در اسکار پاتولوژیکپیشگیری

تشخیص زودهنگام و مداخله پیشگیرانه، اهداف نهایی در مدیریت اسکار هستند. MN ها هر دو را فعال می کنند.

4.1 تشخیص زودهنگام از طریق MN{1}}کاوشگرهای تحویل شده

میائو و همکارانتوسعه داده شده aنزدیک-کاوشگر مولکولی فلورسنت مادون قرمزفعال شده توسطFAP-(بیش از حد در فیبروبلاست های کلوئیدی بیان می شود). MN-تحویل کمکی فعال شدشناسایی دقیق فیبروبلاست های کلوئیدی قبل از ایجاد ضایعه.

ژنگ و همکارانطراحی شده aپروب مولکولی مبتنی بر{0}اسید نوکلئیکبرای نظارت و تنظیم از طریق MN های زیست تخریب پذیر تحویل داده می شودmRNA ژن CTGFدر فیبروبلاست های پوستی siRNA آزاد TGF را سرکوب کرد- RⅠ → کاهش CTGF → از رسوب بیش از حد کلاژن جلوگیری کرد.

4.2 خاموش کردن ژن پیشگیرانه

چون و همکارانa ایجاد کردتیرامین-ژلاتین اصلاح شده/SPARC siRNA نانوکامپوزیت MN. SPARC فیبروز را از طریق تولید بیش از حد کلاژن تحریک می کند. این MN SPARC را در مدل های زخم موش خاموش کرد،کاهش رسوب کلاژن در طول بهبودی بدون ایجاد پاسخ های ایمنی-جلوگیری موثر از تشکیل اسکار پاتولوژیک.

5. خلاصه و چشم اندازهای آینده

پیشنهاد سیستم‌های تحویل مبتنی بر میکروسوزن{0}}بدون درد، کم تهاجمی، کارآمد، ایمن و{0}}پسند بیمارراه حل هایی برای مدیریت اسکار پاتولوژیک مطالعات موجود در زمینه مدولاسیون مکانیکی، دارودرمانی تک/ترکیبی، ژن درمانی، PDT و القای فروپتوز-MNs را به عنوان یکپلت فرم چندمنظوره و چند منظوره-.

با این حال، چالش های کلیدی باقی می ماند:

تقویت کنندهاستحکام مکانیکیبدون به خطر انداختن زیست سازگاری

در حال بهبودظرفیت بارگیری دارووثبات فرمولاسیون

دستیابی بهکنترل رهاسازی دقیق مکانی-زمانی

افزایش تولید در زیرسازگار با GMP-شرایط

انجام دادنآزمایشات بالینی دقیقبرای پر کردن نیمکت-به-شکاف کنار تخت

همانطور کهمواد زیستی جدید، چاپ سه بعدی، و طراحی مبتنی بر هوش مصنوعی-همگرا شوند، MN ها آماده هستند که بیاورندتغییر انقلابیهم برای درمان و هم برای پیشگیری از اسکارهای پاتولوژیک{0}} که آغازگر دوره مدیریت دقیق اختلال فیبروتیک است.