ترس از سوزن های زیرپوستی جهانی است. سوزن‌های تیز معمولی چه برای تزریق واکسن، چه برای نظارت بر قند خون یا درمان‌های پوستی، درد، کبودی و خطر آسیب ناشی از سوزن را به همراه دارند-بدون ذکر بار زیست محیطی زباله‌های تیز و خطرناک بیولوژیکی. امروز، ما به یک فناوری زیست پزشکی متحول کننده توجه می کنیم که قوانین را بازنویسی می کند:میکروسوزن ها (MNs).

صرفا اندازه گیری0.1-1 میلی متراز نظر طول، این آرایه‌های ریزمقیاس بدون درد بیرونی‌ترین سد پوست را برای ارائه داروهای درمانی یا استخراج مایع بینابینی (ISF) برای نظارت غیرتهاجمی-می‌شکنند. از مدیریت بیماری مزمن و ترمیم زخم گرفته تا زیبایی‌شناسی پزشکی و آزمایش‌های مراقبتی (POCT)، MNها به سرعت در حال انتقال از آزمایشگاه‌های تحقیقاتی به واقعیت تجاری هستند و به‌عنوان یکی از داغ‌ترین مرزهای تحقیق و توسعه در صنعت بیوداروسازی جهانی ظاهر می‌شوند.

این مقاله با ترکیب تحقیقات جهانی MN تا سال 2021، یک چارچوب یکپارچه را ارائه می‌کندهفت معماری MN، تجارت مواد-، نه روش ساخت اصلی، تست مکانیکی استاندارد، و چهار حوزه کاربردی اصلی. همچنین شکاف‌های تحقیقاتی حیاتی را برجسته می‌کنیم-مقیاس-تولید،-کنترل انتشار طولانی-کنترل انتشار طولانی، و پایداری مواد{4}}تا یک پایه نظری جامع برای-تحقیق و توسعه نسل بعدی در مواد زیستی جدید، چاپ سه‌بعدی، و دستگاه‌های تشخیصی پوشیدنی ارائه کنیم.

شکل 1.تصویر شماتیک از مکانیسم های ترانس درمال برای هفت نوع میکروسوزن.

1. میکرونیدل چیست؟ هفت معماری، هفت منطق منحصر به فرد

آرایه میکروسوزن متشکل از صدها تا هزاران سوزن میکروسکوپی است که روی یک پچ چیده شده‌اند و طول آنها کاملاً کنترل شده است.در 1 میلی متر. با نفوذ فقط به لایه شاخی و اپیدرم-در حالی که کاملاً از گیرنده‌های درد پوستی اجتناب می‌کنیم{2}}MNها واقعاً به دست می‌آیند.تجویز کم تهاجمی و بدون درد.

بر اساس ساختار، مواد و نحوه استفاده، صنعت MN ها را به دو دسته تقسیم می کندهفت نوع متمایز، هر کدام دارای منطق عملیاتی و جایگاه کاربردی منحصر به فرد هستند:

مواد و هندسهمواد MN شامل سیلیکون، فولاد ضد زنگ، سرامیک، پلیمرهای مصنوعی و بیوپلیمرهای زیست تخریب پذیر هستند. ابعاد طراحی معمولاً ازطول 25-2500 میکرومترو1-25 میکرومتر قطر نوک. هندسه های رایج شامل پروفیل های مخروطی، هرمی و استوانه ای است. هندسه به طور استراتژیک بر اساس دوز دارو، خواص مکانیکی پوست و الزامات تشخیص تنظیم می شود تا اطمینان حاصل شودخم-آزاد، شکست-نفوذ آزاد.

شکل 2.مقایسه عمق نفوذ میکرونیدل در مقابل تزریق زیرپوستی معمولی

2. چهار مزیت غیر قابل تعویض نسبت به تزریق و فرمولاسیون موضعی

تزریق های سنتی زیر پوست و چسب های ترانس درمال هر کدام محدودیت های اساسی دارند. MN ها این شکاف ها را پر می کنند-اینجاست که چرا کشش بی سابقه ای به دست می آورند:

① بدون درد و حداکثر انطباق بیمار

سوزن‌های معمولی در درم نفوذ می‌کنند و اعصاب درد را تحریک می‌کنند-یک مانع اصلی برای کودکان و افراد سوزنی{1}}فوبیک. MN ها نفوذ را به اپیدرم محدود می کنند و تنها حس لامسه خفیفی ایجاد می کنند. بیماران دیابتی و کسانی که نیاز به واکسیناسیون مکرر دارند می‌توانند خود{4}}در خانه تزریق کنند و بازدیدهای بالینی را به شدت کاهش دهند.

② بای پس مانع و فراهمی زیستی برتر

لایه شاخی مانع از نفوذ ماکرومولکول‌های-پروتئین، انسولین، پپتیدها و آنتی‌بیوتیک‌ها- از طریق کرم‌های موضعی می‌شود. MN ها میکروکانال های مستقیم ایجاد می کنند و این کار را فعال می کنندپروتئین ها، اسیدهای نوکلئیک و داروهای ماکرومولکولی برای رسیدن به بافت های هدف​ با فراهمی زیستی بسیار فراتر از فرمولاسیون موضعی، در حالی که به طور کامل تخریب دستگاه گوارش و اولین-اثر کبدی عبور می کند.

③ ایمنی و حداقل خطر عفونت

MN های حل شونده و هیدروژل خارج می شوندبدون ضایعات تیز، از بین بردن صدمات ناشی از سوزن. زخم های ریز به سرعت بهبود می یابند و خطر عفونت بسیار کمتر از تزریق است. استفاده طولانی مدت باعث ایجاد اسکار یا گرانولوم نمی شود.

④ عملکرد دوگانه{0}: تحویل دارو + تشخیص

بسیاری از سیستم عامل های MN به دست می آورندتحویل همزمان دارو و استخراج ISF-رهاسازی داروهای کاهنده قند خون یا ضد التهابی هنگام نمونه‌برداری از گلوکز، اسید اوریک، یا نشانگرهای التهابی در زمان واقعی. این را قادر می سازددستگاه‌های پوشیدنی حلقه بسته -ترانوستیک​ برای مدیریت طولانی مدت بیماری مزمن مبتنی بر-خانه- کاملاً مناسب است.

3. کاربردهای پزشکی جامع: از بیماری مزمن تا مراقبت از زخم

3.1 بیماری مزمن زایمان از طریق پوست - خداحافظ تزریقات روزانه

مدیریت دیابت بالغ ترین برنامه MN است. چندگانهانسولین-MNs بارگیری شده و گلوکز-MNs هوشمند پاسخگووارد آزمایشات بالینی شده اند. MNهای متورم شونده و هیدروژل حامل انسولین، سینتیک آزادسازی را بر اساس سطح گلوکز بینابینی تنظیم می کنند و>12 ساعت کنترل قند خون پایداراز یک پچ MNهای هیدروژل بارگیری شده با متفورمین، انتشار پایدار طولانی مدت را امکان پذیر می کند و به طور قابل توجهی فرکانس تزریق روزانه را کاهش می دهد.

برای دردهای میگرن و آرتریت،ایبوپروفن و ریزاتریپتان DMNsایجاد بی دردی موضعی سریع و در عین حال اجتناب از تحریک دستگاه گوارش مرتبط با NSAID های خوراکی.تکه های لیدوکائین MNتحویل تا8 ساعت بی حسی موضعیمناسب برای بی‌دردی اپیدرمی قبل از عمل و روش‌های پوستی کم تهاجمی.

علاوه بر این، MN ها فعال می شوندهدف گیری موضعی آنتی بیوتیک. 3D-متااکریلویل ژلاتین چاپ شده (GelMA) MNs بارگیری شده با آموکسی سیلین مستقیماً بر روی نقاط پوستی آلوده عمل کرده و مهار می‌کند.S. aureusوE. coliکاهش قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک سیستمیک و کاهش مقاومت ضد میکروبی.

3.2 پوست و بازسازی مو

ماینوکسیدیل موضعی از نفوذ پوستی بسیار ضعیف رنج می برد.سه-MNهای حل شونده​ داروها را مستقیماً به فولیکول‌های مو می‌رسانند-مطالعات ex vivo نشان می‌دهند>3× زایمان فولیکولی بالاتردر مقایسه با کرم های معمولی MNهای کامپوزیت کورکومین و روی -فلز-چارچوب آلی (Zn-MOF) بیشتر بازسازی فولیکولی را تقویت می‌کنند و در عین حال مزایای آنتی‌اکسیدانی و ضد التهابی دارند.

برای زخم های مزمن و زخم های دیابتی، هیدروژل کامپوزیت MNs بارگیری شده باسلول های بنیادی مزانشیمی (MSC) اگزوزوم ها، یون های منیزیم و نانوذرات نقره​ به طور مداوم عوامل ضد التهابی و طرفدار رگ زایی را آزاد می کند، پلاریزاسیون ماکروفاژ M2 را تقویت می کند و بازسازی اپیتلیال را تسریع می کند. قابل ذکر است،جلبک-MNs حل شونده یکپارچهاز تولید اکسیژن فتوسنتزی برای مقابله با هیپوکسی در زخم های دیابتی استفاده کنید و چرخه های بهبودی را به طور چشمگیری کوتاه کنید.

3.3 انکولوژی و درمان موضعی - دقت با حداقل سمیت سیستمیک

شیمی درمانی وریدی معمولی باعث آسیب سیستمیک می شود.پلی ساکارید MNs قابل حل​ تحویل موضعی عوامل ضد توموری داخل توموری را فعال کنید و سلول‌های دندریتیک پوست را فعال کنید تا ایمنی ضد توموری موضعی ایجاد کند.پروتئین صدف{0}}MNs چسبندهبرای رهاسازی پایدار داروی موضعی در غلظت های بالا، کاملاً با سطوح تومور مطابقت دارد و بافت های کبدی و کلیوی را از سمیت شیمی درمانی در امان می دارد.

علاوه بر این،کپسول های MN با تحریک مغناطیسی خوراکی تجویز می شود​ داروها را در روده برای درمان موضعی هدفمند بیماری التهابی روده و عفونت‌های انگلی رها می‌کنند-با دور زدن تخریب اسید معده و دستیابی به غلظت‌های محلی بالای دارو.

شکل 3.مروری بر کاربردهای درمانی میکرونیدل در سراسر رشته های پزشکی.

4. رونق حسگر زیستی: نظارت غیرتهاجمی{{1} بدون خونگیری

4.1 نظارت مستمر گلوکز (CGM) - خانه-مراقبت ضروری

نمونه گیری خون از نوک انگشتان دردناک است و فقط قرائت فوری را ارائه می دهد.تکه های متخلخل و رنگ سنجی MNبه عصاره بازو ISF اعمال می شود، جایی که سطح گلوکز به طور نزدیک غلظت خون را منعکس می کند.MN های رنگ سنجی مبتنی بر نانوزیم طلا-​ با قرار گرفتن در معرض گلوکز یک تغییر رنگ قابل مشاهده ایجاد می کند-یک عکس تلفن هوشمند سیگنال رنگی را به یک قرائت کمی گلوکز تبدیل می کند.MN های اصلاح شده الکتروشیمیایییکپارچه با مدارهای پوشیدنی به دست آورد7-روز CGM بلادرنگبا زمان پاسخ 2 ثانیه و حداقل خطا در محدوده فیزیولوژیکی گلوکز.

4.2 چند{1}}تشخیص همزمان نشانگر زیستی

ISF حاوی ده‌ها نشانگر زیستی بیماری -اسید اوریک، لاکتات، پروتئین‌های کلیوی، پسوریازیس- miRNA‌های مرتبط است.MN های پلاسمونیک​ تشخیص ردیابی اسید اوریک مبتنی بر طیف‌سنجی رامان- را برای نظارت بر نقرس فعال کنید.منگنزهای الکتروشیمیایی چند لایه-​ شناسایی همزمان چهار بیومارکر کلیوی برای پیگیری-بیماری مزمن کلیوی خانگی (CKD)-.MNهای طلای کاربردی​ لاکتات را برای پزشکی ورزشی و ارزیابی متابولیک مراقبت‌های حیاتی-بررسی کنید. برای شرایط التهابی و خود ایمنی، MN ها پروتئین های ISF پوست را برای غربالگری زودهنگام استخراج می کنند{2}}بدون نیاز به رگ گیری.

4.3 سنجش فشار و اکسیژن پوشیدنی

فراتر از سنجش بیوشیمیایی،سه بعدی-گرافن چاپ شده-MN های مرکبعملکرد به عنوان سنسور فشار انعطاف پذیر، مطابق با مچ دست برای گرفتن شکل موج پالس با یکزمان پاسخگویی 100 میلی ثانیه، طیف کامل فشار خون فیزیولوژیکی را پوشش می دهد.آرایه های فسفری MN​ اندازه گیری فشار جزئی اکسیژن بافت پوست (pO2​) برای ارزیابی گردش خون محیطی و-پایش بهبود زخم-فعال کردن ردیابی بهبودی در خانه-بدون مراجعه مکرر به بیمارستان.

شکل 4.​ شماتیک جامع سناریوهای حسگر زیستی مبتنی بر میکروسوزن-.

5. میکرونیدل ها چگونه ساخته می شوند؟ نه فرآیند اصلی ساخت

ساخت MN مستقیماً سختی، دقت و هزینه تولید سوزن را تعیین می کند. نه تکنیک غالب این صنعت عبارتند از:

شکل 5.(الف) گردش کار چاپ سه بعدی برای MN ها؛ (ب) فرآیند آماده سازی قالب گیری میکرو-.

شکل 6.​ تکنیک‌های قالب‌گیری میکرو-: (الف) روش‌های خلاء و گریز از مرکز؛ (ب) روش های فشار و دما.

6. چشم انداز صنعت: رشد سریع-در میان چالش های حل نشده

بازار جهانی سیستم میکروسوزن ارزش گذاری شد2.65 میلیارد دلار در سال 2021، در حال رشد به2.83 میلیارد دلار در سال 2022. پیش‌بینی‌ها تخمین می‌زند که بازار پیشی بگیرد7.8 میلیارد دلار تا سال 2027، به نمایندگی از aCAGR 17.8٪. تقاضا برای تجهیزات پزشکی کم تهاجمی و-فناوری بهداشتی پوشیدنی خانگی-به ویژه دربخش زیبایی پزشکی-موتورهای رشد اولیه هستند.

تنگناهای فنی پایدار:

شکنندگی: MN های سیلیکونی و فلزی خطر شکستگی و قطعات باقیمانده ایجاد التهاب را دارند.

ثبات: MNهای غیر پلیمری در طول ذخیره سازی طولانی مدت-در معرض اکسیداسیون و خوردگی هستند. نوسانات دما و رطوبت نیروی ورودی را کاهش می دهد.

سازگاری{0}} را افزایش دهید: MNهای{0}}دارویی-بالا{1}}در حفظ یکنواختی دسته‌ای-تا-در مقیاس صنعتی با چالش‌هایی مواجه هستند.

اولویت های تحقیق و توسعه فعلی​ روی مواد زیستی جدید چاپ شده سه بعدی، کامپوزیت های زیست تخریب پذیر، و محرک های هوشمند-MN های پاسخگو{3} تمرکز کنید که ساختارهای پیوند متقابل و فرآیندهای قالب گیری را برای حل چالش های پایداری و تولید بهینه می کنند.

7. نتیجه‌گیری: میکروسوزن‌ها عصر جدیدی از درمان‌های بدون درد را آغاز می‌کنند.

فناوری میکروسوزن از جایگزینی تزریق‌های زیرپوستی گرفته تا فعال کردن نظارت غیرتهاجمی پوشیدنی-، موانع سنتی تحویل دارو و تشخیص را از بین برده است. متعادل کردنراحتی، کارایی و ایمنیMN ها اکنون مدیریت بیماری های مزمن، ترمیم زخم، زیبایی پزشکی، POCT و تحویل واکسن را در بر می گیرند.

همانطور کهپرینت سه بعدی، مواد زیست تخریب پذیر و فناوری های سنجش انعطاف پذیر​ به تکامل خود ادامه دهید، شاهد تکثیر وصله‌های MN آماده-مصرف خواهیم بود. بیماران مبتلا به دیابت، نقرس، و بیماری‌های پوستی مزمن به زودی سلامت خود را کاملاً از خانه-با تجویز داروها و نظارت بر نشانگرهای زیستی بدون یک بار مراجعه به بیمارستان، مدیریت خواهند کرد.

این "فناوری سیاه" - از نظر ارزش بالینی و پتانسیل مصرف‌کننده به همان اندازه امیدوارکننده است - آماده تبدیل شدن به یکسنگ بنای صنایع زیست پزشکی و تجهیزات بهداشتی پوشیدنی آینده.