به دنبال سری قبلی ما که تعریف FDA، دستورالعمل‌های نظارتی و خطرات ایمنی محصولات میکرونیدل را تفسیر می‌کرد، بسیاری از دست اندرکاران صنعت برای به اشتراک گذاشتن مشاهداتی مبنی بر اینکه چارچوب نظارتی FDA برای میکروسوزن‌ها تأثیر محسوسی بر بررسی محصولات داخلی در چین داشته است، به اشتراک گذاشتند. اکثر دستگاه‌های میکروسوزن فلزی کلاس II داخلی تحت سوزن‌های نورد (20-03-05) ثبت شده‌اند، که زیرمجموعه‌ای از ابزار پزشکی سنتی چینی در کاتالوگ طبقه‌بندی تجهیزات پزشکی است. برخی از محصولات تحت نام "پچ ترانس درمال میکرونیدل" ثبت شده اند، همچنین از مسیر نظارتی برای ابزار طب سنتی چینی پیروی می کنند.

تعدادی از خوانندگان اشاره کردند که میکروسوزن های تک کریستالی-سیلیکونی ساخته شده در خارج از کشور. یکی از محصولات تولید شده توسط NanoPass (اسرائیل) در سال 2019 تأییدیه واردات کالا از چین را دریافت کرد که یکی از معدود محصولات میکروسوزن تک کریستال سیلیکون در سراسر جهان است. این دستگاه در سال 2009 توسط FDA به عنوان یک دستگاه پزشکی کلاس II با نام تجاری MicronJet 600 که به طور رسمی به عنوان یکسوزن داخل جلدی تک لومن. شکل فیزیکی آن به طور قابل توجهی با میکروسوزن های آرایشی آشنا برای عموم متفاوت است. از نظر عملکردی شبیه یک انژکتور داخل پوستی سوزن کوتاه است. در طول ترخیص کالا از گمرک FDA 510 (k)، سرنگ‌های سنتی داخل جلدی از Terumo و BD به عنوان دستگاه‌های مقدماتی برای نشان دادن هم ارزی قابل توجهی انتخاب شدند.

در محافل بالینی-تحقیقاتی، مقاله مروریتحویل درمانی و سنجش زیستی با میکرونیدل در کارآزمایی‌های بالینی(DOI:10.1016/j.joonrel.2023.07.023) اولین مرور جامع است که منحصراً به کارآزمایی‌های بالینی میکرونیدل اختصاص داده شده است. این مقاله با ترسیم بینش های اصلی از این انتشار، به طور سیستماتیک مقوله های فنی، سناریوهای بالینی، یافته های آزمایشی کلیدی و روندهای صنعتی میکروسوزن ها را که در تحقیقات بالینی بررسی شده اند، تشریح می کند.

تحویل درمانی با میکرونیدل و بیوسنینگ در کارآزمایی‌های بالینی

چکیده

میکروسوزن ها (MNs) آرایه های برآمدگی در مقیاس میکرونی هستند که روی پلت فرم های دستگاه های مختلف یکپارچه شده اند. آنها به طور گسترده برای تحویل درمانی و همچنین حس زیستی in-vivo و ex-vivo مورد مطالعه قرار می گیرند. با بهره مندی از مزایای برجسته از جمله تجویز بدون درد با حداقل تهاجم، پتانسیل برای خود کاربرد و سازگاری با محموله های درمانی مختلف، میکرونیدل ها برای تحویل دارو به صورت موضعی و سیستمیک بسیار نوید می دهند. این بررسی کارآزمایی‌های بالینی میکرونیدل جهانی را که از سال 2007 آغاز شده است، خلاصه می‌کند. دستگاه‌های میکرونیدل آزمایش‌شده به پنج دسته تقسیم می‌شوند: میکروسوزن‌های توخالی، تکه‌های میکرونیدل، میکروسوزن‌های فرکانس رادیویی، غلتک‌های میکرونیدل و سایر میکروسوزن‌های با کاربرد خاص. تجزیه و تحلیل سیستماتیک با پوشش پیکربندی میکروسوزن، جدول زمانی آزمایش و توزیع جغرافیایی انجام می شود.

کلمات کلیدی: میکروسوزن; آزمایشات بالینی؛ تحویل دارو؛ تکنولوژی تشخیصی؛ درمان های نوآورانه؛ مواد پلیمری

مقدمه

میکروسوزن‌ها برآمدگی‌هایی در مقیاس میکرونی هستند که معمولاً چند صد میکرومتر طول دارند. آنها را می توان روی غلتک ها، دسته های درمانی قلمی، بسترهای پچ یا سرنگ های معمولی نصب کرد. مکانیسم اصلی آن‌ها بر ایجاد میکروکانال‌های گذرا متعدد در سراسر سد پوستی برای تسهیل نفوذ عوامل درمانی به لایه‌های زنده پوست متکی است. طرح های خاصی می توانند به ورود مستقیم دارو به گردش خون سیستمیک دست یابند. دستگاه‌های میکروسوزن که با پروفایل‌های کم درد، عملیات آسان، امکان‌سنجی استفاده در منزل و پروفایل‌های ایمنی مطلوب مشخص می‌شوند، آزمایش‌های بالینی را تکمیل کرده و تجاری‌سازی شده‌اند.

این مطالعه پایگاه داده عمومی ClinicalTrials.gov را جستجو کرد و 127 کارآزمایی بالینی را شناسایی کرد که مستقیماً با فناوری میکروسوزن مرتبط هستند. دستگاه‌های آزمایش‌شده به پنج گروه طبقه‌بندی شدند: میکروسوزن‌های توخالی، تکه‌های میکرونیدل، میکروسوزن‌های فرکانس رادیویی، غلطک‌های میکرونیدل و میکروسوزن‌های متفرقه. میکروسوزن‌های توخالی به دو دسته میکرو تزریقی و حسگر زیستی غیر تزریقی تقسیم می‌شوند. چسب‌های مبتنی بر میکروسوزن، تکه‌های قابل حل، تکه‌های پوشش‌داده‌شده و تکه‌های لخت را می‌پوشانند که صرفاً برای پیش‌درمان پوست در نظر گرفته شده‌اند.

دسته های میکرونیدل های مستقر در کارآزمایی های بالینی

2.1 میکروسوزن های توخالی

میکروسوزن‌های توخالی رایج‌ترین روش مورد استفاده در کارآزمایی‌های بالینی را نشان می‌دهند که 33.6 درصد از کل مطالعات وارد شده را تشکیل می‌دهند. آنها بر اساس کاربرد مورد نظر به دو نوع حسگر زیستی میکرو تزریقی و غیر تزریقی تقسیم می شوند.

نوع تزریق میکرو: عوامل درمانی متنوعی را به صورت داخل پوستی به بافت های هدف ارائه می کند.

نوع غیر تزریقی: در درجه اول برای نمونه برداری مایع بینابینی برای فعال کردن بیوسنتینگ با حداقل تهاجم بیومارکرها.

دستگاه نماینده: MicronJet 600 توسط NanoPass Technologies (اسرائیل) توسعه یافته است. این یک ابزار یکبار مصرف استریل مجهز به سه میکروسوزن توخالی تک کریستال-سیلیکون 600 میکرومتری است که با تجویز همه داروهای تایید شده برای تزریق داخل پوستی سازگار است.

کاربردهای کلیدی بالینی

تحویل واکسن: یک کارآزمایی (NCT01304563) که توسط دانشگاه هنگ کنگ انجام شد واکسن آنفولانزای سه ظرفیتی را از طریق MicronJet 600 تجویز کرد که ایمنی و ایمنی مطلوب را تأیید کرد.

تحویل انسولینتحقیقات مرکز دیابت دانشگاه اموری نشان داد که میکروسوزن‌های توخالی می‌توانند به تحویل انسولین داخل پوستی مؤثر و بدون درد برای کودکان و نوجوانان مبتلا به دیابت نوع 1 دست یابند.

چشم درمانیSCS Microinjector® توسعه یافته توسط Clearside Biomedical از میکروسوزن های توخالی برای تزریق سوسپانسیون استونید تریامسینولون به فضای سوپراکرووئیدال برای درمان بیماری های التهابی بخش خلفی مانند یووئیت استفاده می کند.

2.2 تکه های میکروسوزن

• 2.2.1 تکه های میکرونیدل قابل حل

ساخته شده از پلیمرهای آبدوست. با نفوذ به پوست، نوک سوزن ها به صورت موضعی حل می شوند و داروهای بارگیری شده را در بافت هدف آزاد می کنند.

یک آزمایش پچ واکسن آنفولانزا (NCT02438423) به رهبری دانشگاه اموری، از یک پچ حاوی 100 میکروسوزن پلیمری محلول در آب به طول 650 میکرومتر استفاده کرد.

SkinJet یک کارآزمایی بالینی (NCT03646188) را برای بررسی تکه‌های میکروسوزن محلول بارگذاری‌شده با دوکسوروبیسین برای درمان کارسینومای سلول پایه انجام داد.

• 2.2.2 چسب های میکروسوزن روکش دار

بسترهای غیر قابل حل با عوامل درمانی پوشانده شده روی نوک میکروسوزن.

Qtrypta™ (M207)، یک چسب میکرونیدل برای درمان میگرن حاد، حاوی 1987 میکروسوزن تیتانیوم هر کدام 340 میکرومتر است.

چسب های میکروسوزن پوشیده شده با آبالوپاراتید برای درمان ترانس درمال پوکی استخوان پس از یائسگی مورد بررسی قرار گرفته است.

• 2.2.3 تکه های میکروسوزن برهنه

خودشان هیچ باری حمل نکنند. آنها فقط برای پیش درمان پوست طراحی شده اند و میکروکانال هایی را برای افزایش نفوذپذیری پوست فرمول های موضعی بعدی ایجاد می کنند. سیستم پوستی میکروکانال 3M (MSS) ایمنی و تحمل پذیری فوق العاده ای را در مطالعات بالینی متعدد نشان داد.

2.3 میکروسوزن های فرکانس رادیویی (RF).

انرژی RF (3 کیلوهرتز تا 300 گیگاهرتز) از طریق الکترودهای میکروسوزن به درم منتقل می‌شود تا انعقاد پوست را القا کند و بازسازی کلاژن را تحریک کند، که عمدتاً در جوان‌سازی زیبایی و مدیریت اسکار اعمال می‌شود.

هندپیس اندیمد PRO Intensif مجوز FDA را برای نشانه های زیبایی شناسی صورت دریافت کرده است.

Lutronic Infini مجهز به یک کارتریج قابل تعویض 49 پین با میکروسوزن های عایق کاری شده با روکش طلا است که انرژی فرکانس رادیویی متمرکز را ارائه می کند. کارتریج های قابل تعویض در اندازه های مختلف با ضایعات با ابعاد مختلف سازگار می شوند.

2.4 غلطک میکروسوزن

دستگاه‌های غلتکی دستی با میکروسوزن‌های فولادی ضد زنگ که روی درام غلتکی نصب شده‌اند، مناسب برای درمان نواحی بزرگ پوست. سیستم MTS Roller™ توسط Clinical Resolution Laboratory مشخصات طول سوزن های متعددی از 0.2 میلی متر تا 2.0 میلی متر را ارائه می دهد و به طور گسترده در کارآزمایی های بالینی متمرکز بر ترمیم پوست استفاده شده است.

روندهای مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی میکرونیدل

3.1 پروفایل های آماری کارآزمایی های بالینی

• توزیع جغرافیاییایالات متحده میزبان بیشترین تعداد کارآزمایی بالینی میکروسوزن (57 مطالعه) و پس از آن اروپا و آسیای شرقی بود.
• تکامل جدول زمانی: اولین کارآزمایی بالینی میکرونیدل در جهان در سال 2007 آغاز شد. تعداد سالانه آزمایشات در سال 2018 به اوج خود رسید.
• پارامترهای دستگاه: طول متوسط ​​میکروسوزن به طور قابل توجهی در هر روش متفاوت است. میکروسوزن های RF بیشترین طول متوسط ​​را در حدود 1560 میکرومتر دارند.

3.2 دستورالعمل های کاربردی درمانی

• تحویل دارو: مواد شیمیایی با مولکول کوچک، پپتیدها و پروتئین های درمانی، آماده سازی های مبتنی بر سلول و غیره.
• واکسیناسیون: تحقیقات زایمان داخل پوستی که آنفولانزا، کووید-19، سرخک، فلج اطفال و سایر واکسن‌ها را هدف قرار می‌دهد.
• بیوسنینگ: پایش در زمان واقعی با حداقل تهاجم آنالیت های درون تنی مانند پنی سیلین، لاکتوز و لوودوپا.

نتیجه گیری

به لطف ماهیت کم تهاجمی و عملکرد کاربرپسند، فناوری میکروسوزن چشم‌اندازهای گسترده‌ای را در تحویل درمانی، واکسیناسیون و سنجش زیستی با حداقل تهاجم نشان می‌دهد. تنگناهای فنی همچنان باقی است. اولویت های تحقیقاتی آینده شامل بهبود ظرفیت بارگیری دارو و بهینه سازی قابلیت پوشیدن و عملکرد تحلیلی در زمان واقعی برای حسگرهای مبتنی بر میکروسوزن پوشیدنی است. محصولات میکروسوزن تجاری که تا به امروز توسط FDA پاکسازی شده اند عبارتند از MicronJet 600، SkinPen® Precision System و سری MTS Roller™.